Se convirtió en esclava de Roma, pero no le fue mal. Logró hacer fortuna allí, puesto que sus conocimientos eran muy estimados. Su especialidad eran los llamados polvos de sucesión, a base de arsénico fundamentalmente, aunque también solía emplear setas venenosas, cicuta, beleño y otras plantas. Cuando había que deshacerse de un rival político o se deseaba cobrar una herencia, los romanos no tenían más que dirigirse a Locusta, porque, además, su trabajo era tan bueno que se conseguía que las muertes parecieran naturales. Se rumoreaba que la propia Mesalina había acudido a ella para librarse de Tito, el amante del que ya se había cansado.
Agripina, última esposa del emperador Claudio, decidió recurrir a Locusta para desembarazarse de su anciano esposo. La emperatriz se entrevistó en secreto con ella y expuso el problema como si fuera una amiga suya la que precisaba de sus servicios. Locusta había sido sentenciada por envenenadora, de modo que Agripina le ofreció librarla de su condena a muerte si aceptaba el encargo. La mujer, por supuesto, accedió: nada tenía ya que perder. Al día siguiente le entregaba a Agripina una cajita llena de polvo blanco. Le indicó que bastaría con poner una pequeña cantidad en la comida de la persona que se deseara eliminar, y que haría efecto en tan sólo medio día. Al saber que a la víctima le gustaban mucho las setas, le dio además a la emperatriz unas trufas similares en apariencia, pero mortales. De ese modo el emperador iba a ingerir veneno por partida doble. Por si aún fuera poco, Locusta le proporcionó coloquíntida para apresurar los efectos del veneno, e impregnó en el mismo la pluma con la que se hacía vomitar al emperador al introducirla por su garganta.
